Caffeine hoạt động như một chất analgesic (thuốc giảm đau). Chỉ một liều nhỏ caffeine cũng có thể làm giảm cơn đau đầu nhẹ. Nhiều thuốc giảm đau không kê đơn chứa liều thấp caffeine vì sự kết hợp giữa nó và thuốc giảm đau làm thuốc hiệu quả hơn. Với những người bị đau nửa đầu hoặc đau đầu do căng thẳng, liều thích hợp caffeine trong các thuốc giảm đau thông thường có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị.
Tuy vậy, caffeine lại là một trong những yếu tố kích hoạt các cơn đau nửa đầu phổ biến. Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa việc tiêu thụ caffeine hằng ngày và đau đầu mạn tính, tức là đau đầu từ 15 ngày trở lên mỗi tháng trong hơn 3 tháng.
