Tại Hội thảo “Vật liệu tiên tiến, công nghệ năng lượng và chăm sóc sức khỏe trong kỷ nguyên trí tuệ nhân tạo” thuộc Tuần lễ Khoa học Công nghệ VinFuture 2025, GS Đặng Văn Chí trình bày những nghiên cứu cho thấy nhịp sinh học và chuyển hóa tế bào có vai trò then chốt trong việc quyết định hiệu quả của miễn dịch trị liệu và thuốc nhắm đích.
GS Đặng Văn Chí chia sẻ về “Nhịp sinh học, chuyển hóa ung thư và liệu pháp miễn dịch” (Ảnh: Hải Yến).
Nhịp sinh học giữ vai trò cốt lõi trong kiểm soát tế bào ung thư
Nhịp sinh học được xem là một trong những hệ thống điều hòa quan trọng nhất của cơ thể người. Cơ chế này vận hành thông qua mạng lưới gene hoạt động theo chu kỳ 24 giờ. Trong đó BMAL1 và CLOCK là 2 yếu tố trung tâm giúp điều chỉnh giấc ngủ, chuyển hóa năng lượng, hormon và cân bằng nội môi.
Khi đồng hồ sinh học hoạt động nhịp nhàng, tế bào có thời điểm làm việc và thời điểm nghỉ rõ ràng. Khi nhịp này lệch pha, khả năng sửa chữa DNA suy giảm, nhiều quá trình sống trở nên rối loạn.
Các phân tích đăng trên Cell Metabolism và Nature Reviews Cancer cho thấy rối loạn nhịp sinh học không chỉ ảnh hưởng đến giấc ngủ và chuyển hóa mà còn làm suy yếu hệ miễn dịch. Khi tế bào miễn dịch hoạt động sai thời điểm, cơ thể khó phát hiện, loại bỏ những tế bào bất thường vốn có thể trở thành mầm mống của ung thư.
Để hiểu sâu hơn về cơ chế này, giới khoa học thường sử dụng mô hình động vật. Đây là phương pháp chuẩn trong nghiên cứu y sinh học vì có thể kiểm soát gene, môi trường sống và thời điểm hoạt động của tế bào, điều mà nghiên cứu trên người không thể làm trực tiếp. Trong nhiều thí nghiệm, chuột được lựa chọn vì hệ gene và cơ chế sinh học có nhiều điểm tương đồng với con người.
Khi các nhà nghiên cứu loại bỏ gene BMAL1 ở chuột, động vật xuất hiện hàng loạt dấu hiệu rối loạn như lão hóa sớm, mất cân bằng chuyển hóa và hình thành khối u nhanh hơn bình thường.
Những kết quả này cho thấy khi đồng hồ sinh học bị vô hiệu hóa, tế bào mất đi khả năng phân chia có kiểm soát và dễ rơi vào trạng thái tăng sinh bất thường.
Giải thích về cơ chế này, Giáo sư Đặng Văn Chí cho biết: “Đồng hồ sinh học giống như trung tâm chỉ huy. Nó quyết định khi nào tế bào nên hoạt động mạnh và khi nào cần nghỉ để tự sửa chữa. Khi cơ chế này hỏng, quá trình phân bào trở nên hỗn loạn và tạo điều kiện cho tế bào ung thư xuất hiện”.
Nhịp sinh học cũng chi phối hoạt động của hệ miễn dịch. Nhiều nghiên cứu quốc tế ghi nhận tế bào T và đại thực bào có mức hoạt động mạnh nhất vào buổi sáng.
Đây được xem là lý do bệnh nhân có xu hướng đáp ứng tốt hơn với thuốc miễn dịch khi điều trị vào thời điểm này. Hướng tiếp cận điều trị dựa trên thời gian sinh học được kỳ vọng mang lại hiệu quả cao hơn và giảm được độc tính không cần thiết.
Tái lập trình chuyển hóa đặt nền cho sự tăng sinh không kiểm soát
Trong phần trình bày về cơ chế phân tử của ung thư, GS Chí nhấn mạnh vai trò trung tâm của gene MYC. Đây là một trong những gene ung thư có ảnh hưởng lớn nhất và xuất hiện trong phần lớn các loại ung thư phổ biến.
Gene này không chỉ thúc đẩy phân bào mà còn làm lệch nhịp sinh học của tế bào. Khi nhịp phân tử bị phá vỡ, tế bào ung thư thoát khỏi cơ chế kiểm soát tự nhiên và liên tục tăng sinh.
Từ thời công tác tại Đại học California San Francisco, GS Chí đã lần đầu tiên chỉ ra mối liên hệ giữa hoạt động quá mức của MYC và sự thay đổi sâu sắc trong cách tế bào tạo năng lượng.
Khi MYC được kích hoạt mạnh, tế bào chuyển sang phụ thuộc nhiều hơn vào đường phân và sản xuất lactate. Chuỗi phản ứng này được điều khiển bởi enzyme Lactate Dehydrogenase A.
Các công bố tại Viện Wistar và Johns Hopkins cho thấy MYC thúc đẩy LDH A hoạt động mạnh mẽ khiến tế bào bước vào trạng thái chuyển hóa bất thường được gọi là Hiệu ứng Warburg.
Trong Hiệu ứng Warburg, tế bào ung thư tiêu thụ đường glucose với tốc độ rất cao và tạo ra nhiều axit lactic ngay cả khi có đủ oxi. Quá trình này đem lại nguồn năng lượng nhanh giúp tế bào tăng sinh liên tục. Axit lactic tích tụ làm môi trường quanh khối u trở nên axit.
Điều này cản trở hoạt động của tế bào miễn dịch vì nhiều tế bào T không thể hoạt động hiệu quả trong môi trường axit hóa. Đây là một trong những cách tế bào ung thư tạo ra vùng an toàn giúp chúng tránh bị tấn công.
Giáo sư Chí khẳng định chuyển hóa là nền móng của sự tăng trưởng. Nếu có thể đánh trúng nguồn cung năng lượng, chúng ta làm yếu đi lợi thế cốt lõi của khối u.
Dựa trên nguyên lý này, phòng thí nghiệm của ông đã phát triển nhóm phân tử có khả năng ức chế LDH. Các thí nghiệm trên mô hình chuột cho thấy thuốc ức chế LDH làm giảm tốc độ phát triển khối u và cải thiện đáng kể môi trường vi mô.
Khi nồng độ axit lactic giảm, tế bào miễn dịch có thể xâm nhập và hoạt động hiệu quả hơn. Đặc biệt, khi kết hợp thuốc ức chế LDH với kháng thể PD1, nhiều mô hình ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của khối u.
Tuy nhiên, hướng điều trị này vẫn đứng trước thách thức quan trọng. Hồng cầu là loại tế bào phụ thuộc hoàn toàn vào đường phân để tạo năng lượng. Khi LDH bị ức chế, chúng dễ bị tổn thương và dẫn đến tan máu.
Đây là lý do nhóm nghiên cứu đang tiếp tục phát triển các phân tử chọn lọc hơn với mục tiêu đánh vào tế bào ung thư nhưng hạn chế ảnh hưởng đến tế bào khỏe mạnh.
Chế độ ăn và hệ vi sinh ruột điều chỉnh khả năng đáp ứng miễn dịch
Trong những năm gần đây, hệ vi sinh ruột được xem là một trong những lĩnh vực có ảnh hưởng lớn nhất đến điều trị ung thư.
Các công bố trên Nature Medicine và Cell cho thấy vi khuẩn ruột không chỉ hỗ trợ tiêu hóa mà còn tham gia điều hòa miễn dịch.
Nhiều nhóm nghiên cứu đã phát hiện bệnh nhân có cấu trúc vi sinh khác nhau sẽ phản ứng hoàn toàn khác nhau trước liệu pháp miễn dịch. Một số loại vi khuẩn giúp tăng hoạt động của tế bào T, trong khi các loại khác lại khiến hệ miễn dịch khó nhận diện tế bào ung thư.
Trong quá trình tìm hiểu mối liên hệ này, các nhà khoa học tập trung vào choline. Đây là chất dinh dưỡng phổ biến trong thịt và hải sản.
Khi đi vào ruột, choline được một số vi khuẩn phân giải thành TMA. Gan sau đó biến đổi TMA thành TMAO.
Nhiều nghiên cứu độc lập của Viện Ung thư Ludwig và Đại học Johns Hopkins cho thấy mức TMAO trong máu bệnh nhân ung thư gan liên quan chặt chẽ với hiệu quả điều trị. Bệnh nhân có nồng độ TMAO cao thường đáp ứng kém với liệu pháp kháng PD1 và có thời gian sống thấp hơn.
Để kiểm tra cơ chế này, các nhóm nghiên cứu tiến hành thí nghiệm trên mô hình chuột. Khi chuột được cho ăn khẩu phần giàu choline, nồng độ TMAO tăng mạnh.
Kết quả là liệu pháp miễn dịch trở nên kém hiệu quả dù thuốc vẫn được đưa đúng liều và đúng thời điểm. Ngược lại, khi ức chế enzyme của vi khuẩn chịu trách nhiệm tạo TMA, lượng TMAO giảm rõ rệt và hệ miễn dịch hoạt động mạnh hơn. Khả năng đáp ứng với thuốc kháng PD1 được phục hồi.
Theo GS Chí, tương lai điều trị ung thư nhiều khả năng sẽ kết hợp thuốc nhắm đích chuyển hóa, thuốc miễn dịch, dinh dưỡng kiểm soát theo nhịp sinh học và giám sát liên tục bằng trí tuệ nhân tạo. Sự kết hợp này tạo ra mô hình điều trị toàn diện và cá thể hóa.
Những nghiên cứu mà ông theo đuổi trong 30 năm đã chứng minh ung thư không chỉ là bệnh của đột biến gene mà còn là bệnh của rối loạn đồng hồ sinh học, lệch pha chuyển hóa và mất cân bằng miễn dịch.
Chỉ khi hiểu tổng thể các lớp điều hòa này, y học mới có thể thiết kế được phương pháp điều trị thật sự hiệu quả.
